扶他林处方药

核准日期:2006年10月19日

修改日期:2008年09月23日

          2010年07月30日

          2013年12月09日

          2014年02月20日

          2016年11月29日

          2018年07月19日

          2019年09月09日

          2019年11月06日

          2020年12月01日

双氯芬酸钠缓释片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

 

【药品名称】

通用名称:双氯芬酸钠缓释片

商品名称:扶他林

英文名称:Diclofenac Sodium Sustained Release Tablets

汉语拼音:Shuanglüfensuanna Huanshipian

 

【成份】

活性成份:双氯芬酸钠

化学名称:邻-(2,6-二氯苯胺基)苯乙酸钠

化学结构式:

                  

分子式:C14H10Cl2NNaO2

分子量:318.13

 

【性状】

本品为浅粉色三角形薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色。

 

【适应症】

1.缓解类风湿关节炎、骨关节炎。脊柱关节病、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状;

2.各种软组织风湿性疼痛,如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等;

3.急性的轻、中度疼痛如:手术后(如牙科术后等)、创伤后、劳损后等的疼痛,原发性痛经等。

【规格】75mg

 

【用法用量】

用量

作为常规推荐,用药剂量应随不同个体作相应调整,并应尽可能在短的时间间隔内给予最小有效量。

成人

本品推荐剂量为一日一次,每次75mg(1片);最大剂量为150mg(2片),分两次服用或遵医嘱。

对轻度及长期治疗病人,每日服用75mg。

对夜间及清晨症状较重的患者,应在傍晚服用75mg。

特殊人群

18岁以下儿童及青少年:

因本品剂量较大,儿童及青少年不宜使用。

老年人(65岁或以上的患者)

老年患者一般无需调整起始剂量,但是,应根据基础病情谨慎用药,尤其是身体虚弱和低体重老年患者,应给予最低有效剂量。

肾功能损害

    不得在肾功衰竭的患者中使用扶他林(eGFR<15 mL/min/1.73 m2)(见禁忌)。

尚未在肾功能损害患者中进行任何特殊研究,因此尚无特殊剂量调整建议。建议给予肾功能损害患者扶他林时需谨慎(见注意事项)。

肝功能损害

   不得在肝功衰竭的患者中使用扶他林(见禁忌)。

尚未在肝功能损害患者中进行任何特殊研究,因此尚无特殊剂量调整建议。建议给予轻度至中度肝功能损害患者扶他林时需谨慎(见注意事项)。

给药方法

药片须整片吞服,用液体送下,不可分割或咀嚼。宜于与食物同服。

 

【不良反应】

药物不良反应列表汇总

MedDRA系统器官分类法列出了源自临床试验和/或自发或文献报告的药物不良反应(表1)。在各系统器官分类中,不良反应按发生频率排列,最常见的排在首位。各常见组中,药物不良反应按严重程度以降序列出。另外,各药物不良反应相应的常见类别基于以下规定(CIOMS III);十分常见(>1/10);常见(≥1/100 ~ <1/10);偶见(≥1/1,000 ~ <1/100);罕见(≥1/10,000 ~ <1/1,000);十分罕见(<1/10,000)。下表为本品和/或其他剂型的双氯芬酸在短期或长期使用过程中的不良反应。

表1

血液及淋巴系统疾病

 

十分罕见:

血小板减少、 白细胞减少、 贫血 (包括溶血性和再生障碍性贫血)、粒细胞缺乏症。

免疫系统疾病

 

罕见:

超敏反应、 过敏性和类过敏反应(包括低血压和休克)。

 

十分罕见:

血管性水肿(包括面部水肿)。

精神病类

 

十分罕见:

定向障碍、抑郁、失眠、梦魇、易怒、精神障碍。

各类神经系统疾病

 

常见:

头痛、头晕。

 

罕见:

嗜睡。

 

十分罕见:

感觉异常、记忆受损、惊厥、焦虑、震颤、无菌性脑膜炎、 味觉障碍、 脑血管意外。

眼器官疾病

 

十分罕见:

视觉损害、视物模糊、复视。

耳及迷路类疾病

 

常见:

眩晕。

 

十分罕见:

耳鸣、听力损害。

心脏器官疾患

 

偶见*:

频率未知

心肌梗死、心衰、心悸、胸痛。

Kounis综合征

血管与淋巴管类疾病

 

十分罕见:

高血压、血管炎。

呼吸系统、胸及纵隔疾病

 

罕见:

哮喘(包括呼吸困难)。

 

十分罕见:

肺炎。

胃肠系统疾病

 

常见:

恶心、呕吐、腹泻、消化不良、腹痛、胃气胀、食欲减退。

 

罕见:

胃炎、 胃肠道出血、呕血、便血、黑便、 胃肠道溃疡(伴或不伴出血、胃肠道狭窄或可能导致腹膜炎的胃肠道穿孔)。

 

十分罕见:

结肠炎(包括出血性结肠炎、缺血性结肠炎、加重的溃疡性结肠炎或Crohn氏病)、便秘、口腔炎、舌炎、食管疾病、肠隔膜病、胰腺炎。

肝胆系统疾病

 

常见:

转氨酶升高。

 

罕见:

肝炎、黄疸、肝脏疾病。

 

十分罕见:

暴发型肝炎,肝坏死,肝衰竭。

皮肤及皮下组织类疾病

 

常见:

皮疹。

 

罕见:

荨麻疹。

 

十分罕见:

大疱性皮炎、湿疹、红斑、多型性红斑、Stevens-Johnson 综合征、 中毒性表皮坏死溶解(Lyell氏综合征)、剥脱性皮炎、脱发、光敏反应、紫癜、过敏性紫癜、瘙痒。

肾脏及泌尿系统疾病

 

十分罕见:

急性肾损伤(急性肾衰)、血尿、蛋白尿、肾病综合征、间质性肾炎、肾乳头坏死。

全身性疾病及给药部位各种反应

 

罕见:

水肿。

*频率反应来自于高剂量长期治疗的数据(150 mg/天)。

选定药物不良反应描述

动脉栓塞事件

荟萃分析和药物流行病学数据指出,使用双氯芬酸可使动脉栓塞事件的风险出现小幅升高(例如,心肌梗死),尤其是以高剂量(150 mg/日)给药和在长期治疗的过程中(见注意事项)。

视觉影响

    视觉障碍(例如视觉损害、视力模糊或复视)似为NSAID的类效应,通常停药后可逆。发生视觉障碍的可能机制是前列腺素及影响视网膜血流调节的其他相关化合物的合成受到抑制,导致可能的视觉改变。如果接受双氯芬酸治疗期间发生上述症状,可考虑接受眼科检查,以排除其他原因。

 

【禁忌】

  • 已知对本品过敏的患者。
  • 与其他NSAIDs一样,本品禁用于服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后引起哮喘、血管性水肿、荨麻疹或过敏反应的患者。(见注意事项及不良反应)
  • 禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。
  • 有应用非甾体类抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。(见注意事项和不良反应)
  • 有活动性消化道溃疡/出血,或者既往曾复发溃疡/出血的患者。
  • 重度心力衰竭患者。(见注意事项)
  • 肝功能衰竭的患者。
  • 肾功能衰竭的患者。(eGFR <15 mL/min/1.73m2
  • 妊娠末三个月(见孕妇及哺乳期妇女用药)。

 

【注意事项】

避免与其它非甾体类抗炎药,包括选择性COX-2(Cyclooxygenase-2)抑制剂合并用药(见药物相互作用)。

根据控制症状的需要,在最短治疗时间内使用最低有效剂量,可以使不良反应降到最低。

 

胃肠道作用

在使用所有非甾体类抗炎药治疗过程中的任何时候,都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应,其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状,也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史(溃疡性大肠炎,克隆氏病)的患者应谨慎使用非甾体抗炎药,以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时,应停药。老年患者使用非甾体类抗炎药出现不良反应的频率增加。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时,其风险可能是致命的,应中止治疗。

对于所有的非甾体类抗炎药,包括双氯芬酸而言,伴有胃肠道警示症或胃肠道(GI)溃疡、出血或穿孔病史的患者服用本品后,必要时应进行密切医疗监护并引起注意,(见不良反应)。在有溃疡病史,特别是在伴有出血或穿孔,及老年患者中,增加非甾体类抗炎药剂量会提高胃肠道出血风险。

为降低有溃疡病史,特别是伴有出血或穿孔及老年患者的胃肠道风险,应在最低有效剂量时开始并保持治疗。

对于上述患者和要求同时使用含有低剂量乙酰水杨酸/阿司匹林的药物或其他可能增加胃肠道风险的药物的患者,可考虑与保护性药物(如:质子泵抑制剂或米索前列醇)的联合治疗。

与其它非甾体类抗炎药相同,有胃肠道毒性史的患者,尤其是老年患者,必须记录所有腹部异常症状(尤其是胃肠道出血)。建议对同时使用以下增加溃疡或出血风险药物的患者注意:如皮质激素类药物、抗凝药物、抗血小板药物或选择性5羟色胺再摄取抑制剂(见药物相互作用)。

由于患有溃疡性结肠炎或克罗恩氏病患者的情况可能会恶化,因此还应对这些患者采取严密的医疗监护(见不良反应)。

包括双氯芬酸在内的非甾体类抗炎药(NSAIDs)可能会增加胃肠吻合口瘘的风险。在胃肠手术后使用扶他林时,建议进行密切医学监测并谨慎用药。

 

心血管作用

针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示,本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加,其风险可能是致命的。所有的NSAIDs,包括COX-2选择性或非选择性药物,可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者,其风险更大。即使既往没有心血管症状,医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。

患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征,而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。

一般不建议在已经确诊为心血管疾病(充血性心衰、已经确诊的缺血性心脏疾患、外周动脉疾病)或者未控制的高血压患者中使用扶他林进行治疗。如果需要,已经确诊为心血管疾病、未控制的高血压或存在显著心血管疾病风险因素(例如,高血压、高脂血症、糖尿病和吸烟)的患者仅当经谨慎考虑后方可使用扶他林进行治疗,而且在治疗持续时间超过4周的情况下,只能以≤100 mg每日的剂量进行治疗。

由于双氯芬酸引起心血管疾病的风险会随着剂量增加和暴露持续时间的延长而升高,所以应该在尽可能短的时间内给予最低有效剂量。应该定期再次评估患者对症状缓解的需求和对治疗的反应,尤其是治疗持续时间超过4周的情况下。

高血压

和所有非甾体抗炎药(NSAIDs)一样,本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重,其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药(NSAIDs)时,可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药(NSAIDs),包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。

有高血压和/或心力衰竭(如液体潴留和水肿)病史的患者应慎用。

皮肤反应

NSAIDs,包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应,例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征,在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时,应停用本品。

血液学作用

与其它非甾体类抗炎药相同,如果长期服用本品,建议进行血细胞计数检查。

与其它非甾体类抗炎药相同,本品可能短暂性抑制血小板凝聚。应密切监护患有凝血障碍的患者。

呼吸影响(既往患有哮喘)

在患有哮喘、季节性变应性鼻炎、鼻黏膜水肿(如:鼻息肉)、慢性阻塞性肺疾病或呼吸道慢性感染(尤其是如果与过敏性鼻炎样症状有关)的患者中,非甾体药物样反应,如哮喘加重(所谓的镇痛药/镇痛药-不耐受哮喘)、Quincke氏水肿或荨麻疹会较其他患者更为常见。因此,在这些患者中应尤其谨慎(为紧急情况做好准备)。对其他物质过敏的患者,如有皮肤反应、瘙痒或荨麻疹,也应引起注意。

肝脏作用

服用双氯芬酸钠期间,由于有严重肝功能损害的患者的病情可能会加重,因此对上述患者应采取严密的医疗监护。

与其它非甾体类抗炎药一样,包括双氯芬酸,可使一种或一种以上的肝酶升高。因此长期服用本品时,作为预防措施应该监测肝脏功能。如果肝功能异常检查结果持续存在或加重,如果临床症状或体征与肝脏疾病发展一致或者如果出现其它表现(如嗜酸红细胞增多,皮疹),应停用本品。在使用双氯芬酸过程中肝炎可能在没有任何前驱症状的情况下发生。

肝性卟啉症的患者应该引起注意,因为服用本品可能诱发发作。

肾脏作用

由于报道显示液体潴留和水肿与非甾体类抗炎药治疗(包括双氯芬酸)存在关联,心功能不全或肾功能不全患者、有高血压病史患者、老年患者,接受利尿药或能显著影响肾功能药物治疗的患者,以及任何原因引起的实质性细胞外液体不足的患者,如大手术前后的患者,在用药时应特别谨慎(见禁忌)。作为预防措施,上述患者使用双氯芬酸钠时应当监测肾功能。通常在停药后可以恢复到治疗前状态。

与NSAIDs的相互作用

本品应避免与作用于全身的NSAIDs包括环氧化酶 – 2选择性抑制剂同时使用,因为有可能增加不良反应(见药物相互作用)。

掩盖感染体征

与其它非甾体类抗炎药相同,双氯芬酸可能因其药理作用而掩盖感染的表现和症状。

 

特殊人群

已经确诊为心血管疾病或存在显著心血管风险因素

一般不建议在已经确诊为心血管疾病或者未控制的高血压患者中使用扶他林进行治疗。如果需要,已经确诊为心血管疾病、未控制的高血压或存在显著心血管疾病风险因素的患者仅当经谨慎考虑后方可使用扶他林进行治疗,而且在治疗持续时间超过4周的情况下,只能以≤100 mg每日的剂量进行治疗。

肾功能损伤

不得在患有肾功衰竭的患者中使用扶他林(eGFR <15 mL/min/1.73 m2)(见禁忌)。

尚未在肾功能损伤患者中进行任何特殊研究,因此尚无特殊剂量调整建议。建议给予肾功能损伤患者扶他林时需谨慎。

肝功能损伤

不得在患有肝功衰竭的患者中使用扶他林(见禁忌)。

尚未在肝功能损伤患者中进行任何特殊研究,因此尚无特殊剂量调整建议。建议给予轻度至中度肝功能损伤患者扶他林时需谨慎。

本品因含钠,对限制钠盐摄入量的病人应慎用。

对诊断的干扰:本品可致血清尿酸含量下降,尿中尿酸含量升高。

有视觉障碍、头晕、眩晕、嗜睡或其他中枢神经系统紊乱的患者服用本品后,不应驾驶或操作机械。

由于本品含有蔗糖,因此有下列罕见遗传问题的患者不推荐使用:果糖不耐受、葡萄糖-半乳糖吸收不良或蔗糖酶-异麦芽糖酶不足。

 

【孕妇及哺乳期妇女用药】

育龄妇女

   未进行该项研究,且无可靠参考文献。

孕妇

孕妇服用双氯芬酸的数据不足。一些流行病学研究表明,在怀孕早期使用前列腺素合成抑制剂(如非甾体抗炎药)后流产的风险增加,但总体数据不确定。除非对母亲的潜在益处大于对胎儿的风险,本品禁用于妊娠期前六个月的妇女。 与其他非甾体类抗炎药物一样,在妊娠末三个月可能引起宫缩无力及对胎儿可能引起动脉导管早闭,胎儿肾损害伴继发性羊水过少(见禁忌),故妊娠末三月禁止使用双氯芬酸(见临床前安全数据)。

哺乳期妇女

与其他非甾体类抗炎药相同,双氯芬酸也会少量进入乳汁,因此应避免哺乳期使用本品以避免对胎儿产生不良影响。

生育能力

与其他非甾体类抗炎药相同,使用双氯芬酸钠有可能损害女性生育能力,因此本品不推荐用于准备怀孕的妇女,对于难以受孕及进行不孕检查的女性应考虑停止使用双氯芬酸钠。

 

【儿童用药】

因本品的剂量较大,儿童及青少年不宜服用。

 

【老年用药】

老年患者一般无需调整起始剂量,但是,应根据基础病情谨慎用药,尤其是身体虚弱和低体重老年患者,应给予最低有效剂量。

与所有非甾体类抗炎药相同,用于胃肠道疾病或胃肠道溃疡病史、出血史或穿孔病史的患者时应进行严密的医疗监测(见不良反应)。因为该药用于具有溃疡病病史患者时胃肠道出血的风险随着用药量的增加显著增加,尤其对合并出血或穿孔的患者和老年患者更为明显。

    有胃肠道毒性史的病人,尤其是老年病人,必须记录所有腹部异常症状(尤其是胃肠道出血)。在有溃疡病史的患者,尤其是在那些伴有出血或穿孔的患者和老年患者中,为了降低胃肠道毒性,初始剂量和维持剂量都应保持在最低有效剂量水平。

与其它非甾体类抗炎药一样,由于报道显示液体潴留和水肿与非甾体类抗炎药治疗存在关联,因此,心、肾功能不全的患者、高血压病史患者、老年患者、服用利尿剂或能显著影响肾功能药物治疗的患者、有任何原因引起细胞外液丢失的患者(如大手术前后的患者),在用药时应特别小心(见禁忌)。此类患者服用本品时,作为预防性措施建议监测肾脏功能。如果发生肾脏不良反应,通常情况下,停用本品后患者能恢复到治疗前的状况。

 

【药物相互作用】

本品和/或其他剂型的双氯芬酸存在以下的相互作用。

观察到的相互作用

CYP2C9抑制剂:应谨慎注意双氯芬酸和CYP2C9抑制剂(如伏立康唑)的联合处方。可能引起双氯芬酸血浆浓度峰值及暴露量的显著升高。

锂制剂: 与锂剂同时使用时双氯芬酸可提高血浆锂剂浓度。 应当检测血浆锂剂水平。

地高辛: 与地高辛同时使用时双氯芬酸可提高血浆地高辛浓度。应当检测血浆地高辛水平。

利尿剂和抗高血压药物:与其它非甾体类抗炎药一样,双氯芬酸与利尿剂和抗高血压药物(如β-受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂)联合使用时,抗高血压效果可能会降低。 因此联合使用时,应当谨慎给药,并定期检查病人血压,尤其是老年病人。 患者应予以充分的补水,并且考虑初始联合治疗开始后对肾功能进行监测并且在此后定期检查,尤其对联合使用利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂的患者应进行上述处置,因为以上两种药物可增加肾毒性发生的风险性(见注意事项)。与呋塞米同用时,后者的排钠和降压作用减弱。

环孢菌素和他克莫司: 双氯芬酸,与其他非甾体类抗炎药一样,由于对肾脏前列腺素的影响,可能会增加环孢菌素和他克莫司的肾毒性。 因此对接受环孢菌素或他克莫司治疗的患者的使用量应低于非使用者。

已知引起高血钾症的药物:与保钾利尿剂,环孢素,他克莫司或甲氧苄氨嘧啶合并使用可能出现血清钾水平升高,因此应经常监测血清钾水平(见注意事项)。

喹喏酮类抗生素: 有个例报道,喹喏酮类抗生素与非甾体类抗炎药合用可能产生惊厥。

预期的相互作用

其他非甾体类抗炎药及皮质激素:双氯芬酸与其他非甾体类抗炎药或皮质激素联合使用时,可能增加胃肠道不良反应的频率。 (见注意事项)。

抗凝剂及抗血小板药物: 在联合用药时有可能增加出血风险,因此使用时需小心(见注意事项)。虽然临床研究没有发现双氯芬酸对抗凝药物作用有影响,但有报道指出,当双氯芬酸与抗凝药物合用时,可增加出血危险性。因此,应该密切监护这类患者。

选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs): 与非甾体类抗炎药(包括双氯芬酸)合用可能增加胃肠道出血危险性(见注意事项)。

抗糖尿病药物:临床研究已表明:双氯芬酸可以与口服降糖药合用而不影响它们的临床疗效。然而,有个案病例报告,在使用双氯芬酸期间,由于低血糖和高血糖反应,需调整口服降糖药的剂量。因此作为联合用药的预防措施,有必要监测血糖水平。

双氯芬酸与二甲双胍同时使用时,有发生代谢性酸中毒的个别报告,尤其是已有肾功能损害的患者。

苯妥英:当本品与苯妥英合用时,由于苯妥英的暴露量可能会升高,因此建议监控苯妥英的血浆浓度。

氨甲喋呤:用氨甲喋呤治疗前后24小时内,应慎用非甾体类抗炎药(包括双氯芬酸),因为氨甲喋呤的血药浓度可能被提高,其毒性也可能增加。

CYP2C9诱导剂:应谨慎注意双氯芬酸和CYP2C9诱导剂(例如利福平)的联合处方。可能引起双氯芬酸血浆浓度及暴露量的显著降低。

饮酒或与某些非甾体类抗炎药合并用药时,可能会增加副作用的发生率,并有致溃疡的危险。长期与对乙酰氨基酚同用时可增加对肾脏的毒副作用。

与维拉帕米、硝苯啶同用时,本品的血药浓度增高。

丙磺舒可降低本品的排泄,增加血药浓度,从而增加毒性,故同用时宜减少本品剂量。

 

【药物过量】

症状

目前尚无双氯芬酸过量典型的临床症状资料。过量可导致如下症状:呕吐,胃肠道出血,腹泻,头晕,耳鸣或惊厥。在严重情况下可能导致急性肾衰或肝损害。

治疗措施

对非甾体类抗炎药(包括双氯芬酸)急性中毒的处理,主要是进行必要的支持治疗和对症治疗。对于并发症,例如血压过低、肾功能衰竭、惊厥、胃肠功能紊乱、呼吸抑制,应进行支持治疗和对症治疗。

某些特殊措施例如利尿、透析或血透等很可能对促进排除非甾体类抗炎药(包括双氯芬酸)无过多帮助,因为该类药的蛋白结合率高而且代谢程度很高。

活性炭应用于摄入潜在的中毒剂量的情况,胃排空(如呕吐,洗胃)应用于摄入潜在的致死性剂量的情况。

 

【药理毒理】

药理作用   

双氯芬酸钠系非甾体类化合物,通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎、解热作用。

毒理研究

遗传毒性

        双氯芬酸钠哺乳动物和微生物体外点突变试验、小鼠致死试验和雄性小鼠染色体畸变试验,及中国仓鼠染色体畸变试验结果均为阴性。

生殖毒性

 雌雄大鼠给予双氯芬酸钠4mg/kg/天(以体表面积(BSA)计算,约为人最大推荐剂量(MRHD)200 mg/天的0.2倍)未见对生育力的影响。根据前列腺素介导相关的作用机制,使用包括扶他林在内的非甾体抗炎药,可能延迟或阻断卵巢滤泡的破裂,这可能与一些女性的可逆性不孕相关。已发表的动物研究表明,给予前列腺素合成抑制剂有可能破坏排卵所需的卵泡破裂,而该过程是通过前列腺素介导的。在非甾体抗炎药治疗女性的小规模研究也表明,非甾体抗炎药可导致排卵的可逆性延迟。

生殖和发育毒性研究:在器官发生期,小鼠经口给予双氯芬酸钠剂量达20mg/kg/天(以BSA计算,约为扶他林人MRHD的0.5倍)、大鼠和兔经口给予剂量达10mg/kg/天(以BSA计算,分别约为人MRHD的0.5倍和1倍)的母体毒性剂量和致死性剂量条件下,均未见双氯芬酸钠产生致畸性。

大鼠从妊娠第15天到哺乳第21天经口给予双氯芬酸2和4mg/kg(以BSA计算,约为人MRHD的0.1倍和0.2倍),观察到明显的母体毒性(腹膜炎及死亡率)。双氯芬酸在母体毒性剂量下呈现出难产、产程延长、胎儿体重和生长发育迟缓,以及胎儿存活率降低等毒性表现。双氯芬酸能透过小鼠、大鼠和人的胎盘屏障。

致癌性

    大鼠长期致癌性研究显示,给予双氯芬酸钠达2 mg/kg/天剂量(以BSA计算,约为人MRHD的0.1倍),未见肿瘤发生率存在明显增加。

    小鼠2年致癌性研究:雄性、雌性小鼠中给予未双氯芬酸钠剂量达0.3 mg/kg/天和1 mg/kg/天(以 BSA计算,分别约为人MRHD的0.007倍和0.02倍),均未表现出致癌潜力。

 

【药代动力学】

吸收

从尿中回收的双氯芬酸原型物和其羟基化代谢产物可以判断,本品双氯芬酸释放和吸收量与肠溶片相同。但本品双氯芬酸的全身生物利用度仅为同剂量扶他林肠衣片的82%(可能是由于释放率依赖的“首过”效应)。由于本品中的活性物质释放缓慢,其血药浓度峰值低于使用肠衣片患者的浓度。

平均摄入4小时后,100mg或75mg缓释片达到平均峰值0.5 µg/mL 或 0.4 µg/mL (1.6 或1.25μmol/L)。

食物对本品的吸收和全身生物利用度无临床影响。

另一方面,在服用本品100mg(75mg)24小时(16小时)后,血浆平均浓度为 13ng/mL (40 nmol/L)。吸收量与使用剂量线性相关。

约一半的双氯芬酸在首次通过肝脏时被代谢(“首过”效应)。因此口服血药浓度曲线下面积(AUC)仅是同等剂量非肠道给药的血药浓度曲线下面积的一半。

重复给药后药代动力学参数无改变。按照推荐剂量和给药间隔用药后,无蓄积发生。

治疗期间使用本品100mg或75mg一次/天最低浓度约为22 ng/mL 或 25 ng/mL (70 nmol/L 或80 nmol/L)。

分布

双氯芬酸与血浆蛋白结合率为99.7% ,主要与白蛋白结合(99.4%)。表观分布容积 0.12~0.17 L/kg。

双氯芬酸可进入滑液,当血浆浓度达到峰值后约2~4小时内测得滑液中药物浓度最高。 药物在滑液中的表观消除半衰期为3~6小时。当血浆浓度达峰值后的2小时,滑液中活性物质的浓度既达到高于它在血浆中的浓度,并能维持12小时。

检测一名哺乳母亲乳汁的双氯芬酸浓度很低(100 ng/mL)。食用母乳的婴儿摄取的预期总量与0.03 mg/kg/天的剂量相当。

代谢

部分原型分子经葡萄糖醛酸化进行生物转化,但主要转化途径为单羟基化、多羟基化和甲基化反应,产生几种酚酸类代谢产物(3’-羟基,4’-羟基,5’-羟基,4’,5’-羟基,和3’-羟基-4’-甲氧基-双氯芬酸),其中大部分物质被葡萄糖醛酸化。其中有两种代谢产物有生物活性,但其活性远小于双氯芬酸。

消除

血浆中,双氯芬酸的总清除率为263 ± 56 mL/min (均值 ± 标准差)。其血浆消除半衰期为1~2小时。 四种代谢产物(含两种活性代谢产物)同样具有1~3小时的短的血浆半衰期。 3'-羟基-4'-甲氧基-双氯芬酸有比较长的血浆半衰期。然而此代谢产物实际上无活性。

约有60%给药剂量以原型分子的葡萄糖醛酸化结合物和代谢物的形式经尿排泄,后者中的大多数也转化为葡萄糖醛酸化结合物。不足1%以原型排泄。剩余部分以代谢物通过胆汁从粪便中排泄。

线性/非线性

   吸收量与剂量成线性比例关系。

特殊人群

老年患者:

尚未观察到药物的吸收、代谢或排泄与年龄有关。

肾损害

对已知肾功能不全的患者,按常规剂量治疗时,从单剂量的代谢动力学看,原型药物不会产生蓄积。当肌酐清除率小于10mL/min时,计算所得羟基代谢物的稳态血浆水平比正常人高出大约4倍。然而这些代谢产物最终经胆汁被清除。

肝损伤

对慢性肝炎或非失代偿性肝硬化的患者,双氯芬酸的代谢动力学和代谢情况与无肝病的患者相同。

 

【贮藏】 密闭,在干燥处保存。

避免儿童误取。

 

【包装】 铝塑包装10片/盒,20片/盒。

 

【有效期】 24个月

 

【执行标准】

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-046)-2001Z-2011

 

【批准文号】  国药准字H10980297

 

【药品上市许可持有人】

名称:北京诺华制药有限公司

注册地址:北京市昌平区永安路31号

【生产企业】

企业名称:北京诺华制药有限公司

生产地址:北京市昌平区永安路31号

邮政编码:102200

联系方式:400 991 1165

邮箱:cn.customer-relations@gsk.com

【生产企业】

企业名称:北京诺华制药有限公司

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